為更好地應用“非無(wú)菌產(chǎn)品微生物限度檢查：微生物計數法” (通則1105)、品微生物限度檢查：控制菌檢查法” (通則1106)及“非無(wú)菌藥品微生物限度標準“ (通則1107),特制訂本指導原則。

        非無(wú)菌藥品中污染的某些微生物可能導致藥物活性降低，甚至使藥品喪失療效，從商對患者健康造成潛在的危害。因此，在藥品生產(chǎn)、貯藏和流通各個(gè)環(huán)節中，藥品生產(chǎn)企業(yè)應嚴格遵循GMP的指導原則，以降低產(chǎn)品受微生物污染程度。非無(wú)菌產(chǎn)品微生物計數法、控制菌檢查法及藥品微生物限度標準，可用于判斷非無(wú)菌制劑及原料、輔料等是否符合藥典的規 定也可用于指導制劑、原料、輔料等微生物質(zhì)量標準的制定及指導生產(chǎn)過(guò)程中間產(chǎn)品微生物 質(zhì)量的監控。本指導原則將對慣生物限度檢查方法和標準中的特定內容及應用做進(jìn)一步的說(shuō)明。

       (1)非無(wú)菌產(chǎn)品微生物限度檢查過(guò)程中，如使用表面活性劑、滅活劑及中和劑，在確定其能否適用于所檢樣品及其用量時(shí)，除應證明該試劑對所檢樣品的處理有效外，還須確認該試劑不影響樣品中可能污染的微生物的檢出(即無(wú)毒性), 因此無(wú)毒性確認試驗的菌株不能僅局限于驗證試驗菌株，而應當包括產(chǎn)品中可能污染的微生物。

       (2)供試液制備方法、抑菌成分的消除方法，及需氧菌總數、霉菌和酵母菌總數計數方法應盡量選擇微生物計數方法中操作簡(jiǎn)便、快速的方法， 同時(shí)，所選用的方法應避免損傷供試品中污染的微生物。對于抑菌作用較強的供試品，在供試品溶液性狀允許的情況下，應盡量選用薄膜過(guò)濾法進(jìn)行試驗。

      (3)對照培養基系指按培養基處方特別制備、質(zhì)量?jì)?yōu)良的培養基，用于培養基適用性檢查，以保證藥品微生物檢驗用培養基的質(zhì)量。對照培養基由中國食品藥品檢定研究院研制及分發(fā)。

        (4)進(jìn)行微生物計數方法適用性試驗時(shí)，若因沒(méi)有適宜的方法消除供試品中的抑菌作用而導致微生物回收的失敗，應采用能使微生物生長(cháng)的更高稀釋級供試液進(jìn)行方法適用性試驗。此時(shí)更高稀釋級供試液的確認要從低稀釋級往高稀釋級地進(jìn)行，高稀釋級供試液的選擇根據供試品應符合的微生物限度標準和菌數報告規則而確定，如供試品應符合的微生物限度標準是1g需氧菌總數不得過(guò)103cfu,那么高稀釋級是1: 10.

        若采用允許的高稀釋級供試液進(jìn)行方法適用性試驗，還存在1株或多株試驗菌的回收率達不到要求，那么應選擇回收情況接近要求的方法進(jìn)行供試品的檢測。如某種產(chǎn)品對某試驗菌有較強的抑菌性能，采用薄膜過(guò)濾法的回收率為40%,而采用培養基稀釋法的回收，率為30%,那么應選擇薄膜過(guò)濾法進(jìn)行該供試品的檢測。在此情況下，生產(chǎn)單位或研制單位應根據原輔料的微生物質(zhì)量、生產(chǎn)工藝及產(chǎn)品特性進(jìn)行產(chǎn)品的風(fēng)險評估， 以保證檢驗方法的可靠性，從而保證產(chǎn)品質(zhì)量。

       (5)控制菌檢查法沒(méi)有規定進(jìn)一步確證疑似致病菌的方法。若供試品檢出疑似致病菌。確證的方法應選擇已被認可的菌種鑒定方法，如細菌鑒定一般依據《伯杰系統細菌學(xué)手冊》。

        (6)藥品微生物檢查過(guò)程中，如果藥典的微生物計數方法不能對微生物在規定限度標準的水平上進(jìn)行有效地計數，那么應選擇經(jīng)過(guò)驗證的且檢測限盡可能接近其微生物限度標準的方法對樣品進(jìn)行檢測。

       (7)用于手術(shù)、燒傷及嚴重創(chuàng )傷的局部給藥制劑應符合無(wú)菌檢查法要求。用于創(chuàng )傷程度難以判斷的局部給藥制劑，若沒(méi)有證據證明藥品不存在安全性風(fēng)險，則應符合無(wú)菌檢查法要求。

       (8)藥品微生物限度標準中，藥用原料、輔料及中藥提取物僅規定檢查需氧菌總數、拿菌和酵母菌總數。因此，在制定其微生物限度標準時(shí)，應根據原輔料的微生物污染特性、用途、相應制劑的生產(chǎn)工藝及特性等因素制定，此外還需控制具有潛在危害的致病菌。

        (9)對于《中國藥典》 (2015年版)制劑通則項下有微生物限度要求的制劑，微生物限度為必檢項目；對于只有原則性要求的制劑(如部分化學(xué)藥品的丸劑、口服片劑、膠囊劑、顆杜劑),應對其被微生物污染的風(fēng)險進(jìn)行評估。在保證產(chǎn)品對患者安全的前提下，通過(guò)回顧性驗證或在線(xiàn)驗證積累的微生物污染數據表明每批均符合微生物限度標準的要求，那么可不進(jìn)行批批檢驗，但必須保證每批終產(chǎn)品均符合微生物限度規定。上述固體制劑因制劑本身及工藝的原因導致產(chǎn)品易受微生物污染，應在品種項下列出微生物限度檢查項及微生物限度標準。

        (10)制訂藥品的微生物限度標準時(shí)，除了依據“非無(wú)菌藥品微生物限度標準(通則1107) "外，還應綜合考慮原料來(lái)源、性質(zhì)、生產(chǎn)工藝條件、給藥途徑及微生物污染對患者的潛在危險等因素，提出合理安全的微生物限度標準，如特殊品種以小包裝單位規定限度標準。必要時(shí)，某些藥品為保證其療效、穩定性及避免對患者的潛在危害，應制定更嚴格的微生物限度標準，并在品種項下規定。